治療藥物監(jiān)測（TDM）對于治療窗窄的藥物遞送（給藥）至關(guān)重要。然而，其標(biāo)準(zhǔn)方法不精確，涉及侵入性及資源密集型程序，并且周轉(zhuǎn)時間長。據(jù)麥姆斯咨詢報道，為了克服這些局限，美國加州大學(xué)洛杉磯分校（University of California, Los Angeles）和斯坦福醫(yī)學(xué)院（Stanford School of Medicine）的研究人員提出了一種基于微針的電化學(xué)適體生物傳感貼片——μN(yùn)EAB貼片，該貼片以微創(chuàng)方式探測間質(zhì)液（ISF），并對流通藥物的藥代動力學(xué)（PK）進(jìn)行相關(guān)、連續(xù)以及實時監(jiān)測。

μN(yùn)EAB貼片是根據(jù)引入的低成本制造方案創(chuàng)建的，該方案將縮短的臨床級針頭轉(zhuǎn)化為高質(zhì)量的金納米粒子基質(zhì)，用于牢固的適體固定和高效的電化學(xué)信號檢索。這使得其能夠在體內(nèi)可靠地檢測大量間質(zhì)液分析物，尤其是那些不存在天然識別元素的分析物。因此，研究人員開發(fā)了針對各種藥物的μN(yùn)EAB貼片，包括治療窗窄的抗生素（妥布霉素和萬古霉素）。通過活體動物研究，研究人員證明了間質(zhì)液/藥物循環(huán)水平與該裝置在及時預(yù)測藥物總暴露量方面的潛在臨床應(yīng)用之間的強(qiáng)相關(guān)性。

原則上，針對非侵入性/侵入性可及生物流體的可穿戴生物傳感器可以通過藥物水平的無縫、連續(xù)和實時監(jiān)測，來解決當(dāng)前治療藥物監(jiān)測實踐中遇到的限制（圖1B）。因此，探測間質(zhì)液是一種可行的方法。廣泛的藥物分配到間質(zhì)液，其與血液循環(huán)水平高度相關(guān)，其中許多可能不會擴(kuò)散到其它可接觸的生物體液（如汗液和唾液）中。此外，在抗生素治療的前提下，探測間質(zhì)液是很有利的，因為間質(zhì)液室通常是藥物活性的預(yù)期位點，同時，許多細(xì)菌感染正是在這個空間開始和發(fā)展的。在這種情況下，與基于血液的對應(yīng)物相比，基于間質(zhì)液的測量可以提供更直接的見解。

圖1 μN(yùn)EAB貼片用于可穿戴治療藥物監(jiān)測

間質(zhì)液中的分子信息可以借助微針裝置以微創(chuàng)方式檢索。微針具有鋒利、機(jī)械堅固和短針狀特征，能夠輕松無斷裂地穿透皮膚，并且患者感受不到疼痛或者僅感受到一點疼痛。通過將電化學(xué)傳感功能與微針的皮膚穿刺功能相結(jié)合，微針裝置可適用于皮膚內(nèi)間質(zhì)液分析物的樣本響應(yīng)定量。然而，已證實的基于微針的電化學(xué)傳感器依賴于酶或離子載體進(jìn)行分析物識別，排除了多種識別元素不可用的藥物分子。

為了說明該方法的通用性，研究人員通過將相應(yīng)的寡核苷酸適配子固定在AuNP（金納米顆粒）微針（低成本的金納米顆粒涂層金微針表面）基質(zhì)上，開發(fā)了額外的基于微針的電化學(xué)適體生物傳感器（EAB，針對靶向萬古霉素、阿霉素和凝血酶，妥布霉素除外）。如圖2C和2D）所示，對于所有四種情況，相應(yīng)的生物傳感器響應(yīng)和分析物濃度呈現(xiàn)單調(diào)關(guān)系，裝置間變化最小。此處，使用相對峰值電流變化來表示傳感器響應(yīng)，以最小化裝置間變化。

圖2 μN(yùn)EAB貼片的開發(fā)與表征

為了評估生物傳感器的連續(xù)響應(yīng)，研究人員使用了模狀凝膠設(shè)置和完整的μN(yùn)EAB貼片（包括妥布霉素適體固定化工作電極、銀/氯化銀（Ag/AgCl）參比電極和金電極對，均基于微針）。他們特別使用了三種預(yù)先加入不同妥布霉素濃度的測試凝膠，共同代表了真皮間質(zhì)液中分析物濃度的變化。研究人員旋轉(zhuǎn)這些測試凝膠，并連續(xù)記錄μN(yùn)EAB貼片的響應(yīng)（將裝置插入凝膠中）。如圖3A所示，μN(yùn)EAB對妥布霉素產(chǎn)生快速（不到1分鐘）、高度穩(wěn)定和可逆的反應(yīng)，表明其對組織樣品環(huán)境中的持續(xù)間質(zhì)液生物監(jiān)測具有很高的適用性。

圖3 體外μN(yùn)EAB貼片的表征

接下來，研究人員擴(kuò)展了這項研究，以研究妥布霉素的藥代動力學(xué)特性與給藥劑量的關(guān)系（在三只大鼠上進(jìn)行）。對于每只大鼠，他們至少間隔1周進(jìn)行相關(guān)實驗，以避免遺留效應(yīng)。如圖4C。

令人鼓舞的是，盡管存在各種變化，但μN(yùn)EAB貼片生成的間質(zhì)液讀數(shù)仍然可靠地捕捉了循環(huán)藥代動力學(xué)特征。圖4F顯示了AUCblood（藥時曲線下面積）和AUCISF（確定系數(shù)（R2）=0.99）以及AUCblood和Rmax（R2=0.97）之間的高度相關(guān)性。這些結(jié)果表明，μN(yùn)EAB貼片提供的實時連續(xù)的間質(zhì)液讀數(shù)可用于預(yù)測受試者的總藥物暴露量，以精確給藥（盡管必須注意，在較高濃度下，Rmax增加的預(yù)測誤差）。具體地，當(dāng)使用最大響應(yīng)值時，反饋時間可以減少到約15分鐘。這提供了在預(yù)期的治療窗口或到下一次給藥的時間間隔內(nèi)微調(diào)劑量的可能性。

圖4 通過μN(yùn)EAB貼片進(jìn)行體內(nèi)間質(zhì)液相關(guān)研究

該μN(yùn)EAB貼片提供的連續(xù)間質(zhì)液分析物讀數(shù)顯示了AUCISF和Rmax（傳感器響應(yīng)的最大值）與動物總藥物暴露量的高度相關(guān)性。這些結(jié)果證明了研究人員的解決方案在精確給藥方面的潛在臨床實用性。特別是，使用傳感器響應(yīng)的最大值作為藥物暴露的指標(biāo)可能具有巨大的價值。它將藥物循環(huán)藥代動力學(xué)的提取時間從幾個小時（低谷期：約12小時；樣品分析：約6至12小時）縮短至幾分鐘。通過這種方式，新技術(shù)能夠及時反饋劑量調(diào)整和其它干預(yù)措施，例如延長給藥時間間隔。這將有效地最大化治療效果，同時最小化毒性和不良影響。值得強(qiáng)調(diào)的是，在抗生素循環(huán)藥代動力學(xué)中觀察到受試者間有巨大差異。這些觀察進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了迫切需要以更高的頻率和更高的精度執(zhí)行治療藥物檢測，這與新技術(shù)提供的可能性一致。

編輯：黃飛

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