利用載體增強腫瘤部位的藥物富集是提高抗腫瘤療效的重要手段。近日，中國科學(xué)院過程工程研究所生化工程國家重點實驗室與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院合作，利用不同體外培養(yǎng)條件馴化腫瘤細(xì)胞，以此對外泌體的脂質(zhì)組分進行重編程設(shè)計，篩選出具有更強歸巢能力的外泌體，并進一步協(xié)同裝載光敏藥物與化療藥物，在多種小鼠模型上均顯著抑制了腫瘤進展，為腫瘤個體化治療提出了新思路。3月16日，相關(guān)研究成果發(fā)表在Advanced Science上。

傳統(tǒng)抗腫瘤藥物載體通?；谌斯ず铣傻牟牧线M行制備，并需要進一步的功能化修飾（如配體偶聯(lián)等）以增強腫瘤部位藥物富集，但載體材料的安全性及構(gòu)建的復(fù)雜性制約著抗腫瘤藥物載體的應(yīng)用轉(zhuǎn)化，傳統(tǒng)的研發(fā)思路亟需改變。外泌體是細(xì)胞分泌的小囊泡，直徑約為30-150nm，具有典型的脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，在細(xì)胞間的物質(zhì)和信息傳遞中具有重要作用，近年來，作為天然藥物載體得到關(guān)注。腫瘤細(xì)胞外泌體具有一定的歸巢能力，在遞送抗腫瘤藥物時具有天然的優(yōu)勢，如何進一步提高其靶向性和智能性，仍是該領(lǐng)域尚未解決的難題。

受到腫瘤組織特殊微環(huán)境的啟發(fā)，生化工程國家重點實驗室生物劑型與生物材料團隊研究員馬光輝、魏煒，與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院主任醫(yī)師王玉剛合作，提出采用和腫瘤組織環(huán)境相似的外界條件（酸性、H2O2、乏氧等）馴化腫瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)酸性環(huán)境會促使腫瘤細(xì)胞分泌更多外泌體，且可以提高這些外泌體被同源腫瘤細(xì)胞攝取的性能。通過脂質(zhì)組學(xué)和分子動力學(xué)模擬發(fā)現(xiàn)，馴化過程會增加外泌體細(xì)胞膜成分中甘油脂的比例，進而通過其自聚集重排特性增強與同源腫瘤細(xì)胞的相互作用，提高同源靶向能力。利用上述重編程后的外泌體聯(lián)合裝載光敏和化療藥物，通過近紅外激光照射活化外泌體中的光敏藥物，使其產(chǎn)生大量活性氧進而破壞外泌體的結(jié)構(gòu)并釋放化療藥物，以此實現(xiàn)在腫瘤組織的響應(yīng)釋放和聯(lián)合治療。

圖1 基于腫瘤細(xì)胞外泌體的重編程策略和個體化聯(lián)合治療的示意圖

腫瘤細(xì)胞可從微創(chuàng)和手術(shù)樣本中獲得，并可以在體外通過特定的培養(yǎng)條件進行擴增，因而可以獲得患者自體的外泌體，實現(xiàn)個體化精準(zhǔn)抗腫瘤治療，具有更好的臨床應(yīng)用前景。上述研究已在胃癌荷瘤小鼠模型和胃癌患者來源的異種移植瘤模型上確認(rèn)了顯著的療效，但處于動物水平的臨床前研究，實際臨床療效仍有待進一步確認(rèn)。

圖2 基于重編程的腫瘤外泌體劑型在胃癌患者來源的異種移植瘤模型上的療效評價：（a）模型的構(gòu)建及治療策略；（b）小鼠腫瘤生長曲線及最終瘤重；（c）腫瘤組織免疫組化分析

自2006年，馬光輝、魏煒發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)制了一系列抗腫瘤遞送新劑型，在動物模型上已用于乳腺癌、黑色素瘤、淋巴癌、胃癌等惡性腫瘤的治療，部分劑型已通過倫理批準(zhǔn)進入臨床前和臨床研究。相關(guān)成果發(fā)表在Nat. Mater. （2018, 17, 187）、Nat. Biomed. Eng. （2020, s41551-020-00624-6）、Sci. Adv. （2020, 6, eaay7735）、Sci. Adv. （2019, 5, eaaw3192）、Nat. Commun. （2017, 8, 14537）、Nat. Commun. （2019, 10, 5165）、Adv. Mater. （2020, 32, 2002085）、Adv. Mater. （2020, 32, 2002940）等上。

鞏昌國、博士張瀟和主任醫(yī)師施敏為論文的共同第一作者，馬光輝、王玉剛和魏煒為論文的共同通訊作者。研究工作得到國家自然科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項和上海市衛(wèi)生健康委員會重點學(xué)科項目的支持。

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