技術(shù)創(chuàng)新是第一生產(chǎn)力。

自 2001 年起，《麻省理工科技評論》每年都會進行“十大突破性技術(shù)”的評選。

20 年間，許多在當年初露頭角的新興技術(shù)如今已被大眾熟知，它們從多個方面深刻改變了人們的生活與認知、重塑了眾多產(chǎn)業(yè)領域與賽道。

11 月 4 日，科技之巔·《麻省理工科技評論》“十大突破性技術(shù)”二十周年主題峰會在杭州未來科技城拉開帷幕，來自生命科學、能源氣候、人工智能、信息技術(shù)、智慧生活等多個領域的學術(shù)專家、行業(yè)領袖和高校、機構(gòu)、企業(yè)代表齊聚一堂，以探索精神為鏡、以求索態(tài)度為引，共話未來新型科技產(chǎn)業(yè)發(fā)展動向。

此次峰會上，20 余位資深專家圍繞“生命科學的無限可能”、“‘碳’索新生態(tài)”、“數(shù)智新動能”三個板塊進行了主題演講，分享了他們在各自領域的真知灼見。其中，墨卓生物資深科學家徐云飛在會上以“單細胞多組學解碼生命無限奧秘”為題，介紹了基因測序技術(shù)的前世今生，以及基于液滴微流控的單細胞測序技術(shù)的發(fā)展歷程、研究現(xiàn)狀、應用前景等。

從中國科學技術(shù)大學本科畢業(yè)之后，徐云飛進入哈佛大學攻讀博士學位，博士期間主要從事表面化學和能源轉(zhuǎn)化方面的相關研究。截至目前，他已在 Nature Communications、Chemical Society Reviews、Angewandte Chemie International Edition、JACS 等期刊發(fā)表論文 12 篇，被引數(shù)超過 4100 次。

基因差異是生物多樣性基礎，也是破解“生命天書”關鍵

生物多樣性使得世界繽紛多彩，而基因是生物多樣性的物質(zhì)基礎?！盎蛘{(diào)控生物的多樣性、特異性以及功能與命運。”徐云飛指出。

作為一種線性大分子，基因是由四種化學物質(zhì)單元——堿基對拼接而成。“類似于四種形狀不同的樂高積木，四種堿基對首尾相連進而拼裝出各種生命形態(tài)，無論是物種層面的花鳥魚蟲、飛禽走獸，還是個體層面的高矮胖瘦、男女老少，蕓蕓眾生的遺傳基礎都是基因，基因讓你我它‘和而不同’?！彼榻B道。

除了物種與個體層面，在細胞層面基因也存在差異?！氨热?，同樣是源自一個受精卵，有的細胞發(fā)育成干細胞，有的細胞發(fā)育成神經(jīng)元，而有的細胞可能會變成癌細胞。正是基因?qū)用娴牟町?，使得這些細胞本是同根生，命運大不同?！彼f。

圖｜基因在物種、個體和細胞層面調(diào)控生物多樣性

破解基因這本“生命天書”——對基因進行測序一直是全球科學家們不懈探索的前沿領域之一，在基因測序漫長的發(fā)展歷程中曾出現(xiàn)過三次里程碑事件。

第一次是在 1977 年，人類首次掌握測定 ATCG 四種堿基對順序的方法，開發(fā)出了第一臺測序儀并用其測定了世界上第一個基因組序列。

第二次是在 1990-2003 年間，隨著“人類基因組計劃”的啟動，人類開始在多個細胞的層面進行個體或組織層面的全基因組測序。

傳統(tǒng)的基因測序方法，是將多個細胞內(nèi)的基因混在一起進行測序，由于細胞眾多，傳統(tǒng)方法得到的僅僅是一個平均結(jié)果?！叭梭w內(nèi)的兩個細胞之間的基因組差異平均 1 萬個堿基對里大約只有 1 個不同，即對于同一個個體基因差異只有萬分之一。人體總共有將近 30 億個堿基對，萬分之一的差異也就意味著其中大約有 30 萬個堿基對不同?！毙煸骑w說道，“更為關鍵的是，這 30 萬個存在差異的堿基對決定了兩個細胞之間的功能和命運差別，因此傳統(tǒng)基因測序方法難以精確識別同一個體細胞之間 30 萬個差異堿基對?！彼赋?。

第三次是在 2009 年，為了解決傳統(tǒng)基因測序不具備單細胞分辨率的問題，單細胞測序技術(shù)應運而生，其核心是能夠?qū)蝹€細胞進行捕獲、標記以及測序。

“將測序分辨率從多細胞平均結(jié)果提升到單細胞層面是一項巨大進步，對單個細胞里面的核酸分子進行測序，便可以從生命基本單元的角度去精細地解讀‘生命天書’的全貌，進而能夠?qū)ι茖W和精準醫(yī)療帶來無限可能?！毙煸骑w說道。

基因?qū)用娼庾x生命基本單元，賦能生命科學與精準醫(yī)療

單細胞測序技術(shù)能夠讓人類從生命基本單元的層面去解讀“生命天書”，為生命科學和精準醫(yī)療帶來了更廣闊的想象空間。

在生命科學領域，借助單細胞測序技術(shù)可以從基因?qū)用娼庾x生命基本單元，探索基因如何調(diào)控細胞的分裂和分化、命運軌跡以及生老病死?！斑@就類似于化學家可以從單個原子、分子的層面去研究化學反應一樣，其意義不言而喻。”他說道。

在精準醫(yī)療領域，通過單細胞測序技術(shù)可以賦能開發(fā)精準靶向病變細胞的特效藥物?！氨热?，腫瘤組織中可能只有 10% 的細胞是癌細胞，其余 90% 的細胞都是正常細胞，用單細胞測序就可以把 10% 的癌細胞篩選出來，進而設計靶向癌細胞而不影響正常細胞的精準特效藥物?！彼f道。

圖｜單細胞測序技術(shù)的發(fā)展歷程（來源：Nature Protocols）

從 2009 年單細胞測序技術(shù)初出茅廬，到 2017 年左右較為成熟的商品化產(chǎn)品問世，單細胞測序的通量從最初的手動操作一個細胞，跨越到如今可以自動處理上萬個細胞?！叭欢?，單細胞測序技術(shù)從實驗室走向產(chǎn)業(yè)化并不是件容易的事情，這是一項跨學科技術(shù)積累的過程，涉及微納加工、分子生物學、化學與材料科學、機械工程學、生物信息學等多學科領域的交叉?！毙煸骑w指出。

單細胞測序技術(shù)的核心，是針對單個細胞進行捕獲、標記以及測序，而對單個細胞進行捕獲和標記的核心方法之一是微流控技術(shù)。

所謂微流控，是指對于微尺度流體的精確操控，借助內(nèi)部刻有微米級精度流道的聚合物芯片，能夠快速、穩(wěn)定、可控地生成數(shù)以萬計的微小液滴，并將一個細胞和一個標簽微球封裝在液滴內(nèi)部?！拔⑿∫旱蜗喈斢谑菫榧毎峁┝艘粋€獨立的反應容器。在液滴內(nèi)部，分子標簽與細胞內(nèi)核酸分子互補結(jié)合，從而起到為細胞核酸分子增加標簽的作用?！毙煸骑w解釋道。

有了分子標簽，在測序數(shù)據(jù)分析時便可通過這些特異性分子標簽追溯每一段核酸分子來源于哪一個細胞，進而可以得到具有單細胞分辨率的基因測序數(shù)據(jù)結(jié)果。

“液滴微流控方法單細胞測序的核心，是利用微小液滴捕獲和標記單個細胞，通過分子標簽來溯源每一段基因來源于哪一個細胞，如此一來就能夠得到來自某一個細胞所有的基因信息?！毙煸骑w總結(jié)說。

師從微流控技術(shù)泰斗，創(chuàng)辦公司回國進行產(chǎn)業(yè)化落地

2015 年，哈佛大學 David Weitz 教授在 Cell 上先后發(fā)表了兩篇研究論文揭示了基于液滴微流控的單細胞測序技術(shù)。他是液滴微流控領域奠基人之一，同時也是將液滴微流控技術(shù)應用于高通量單細胞測序的技術(shù)發(fā)明人。

“墨卓生物的兩位創(chuàng)始人裴顥和鄭文山都是 David Weitz 教授的博士生。在導師大力支持下，他們對液滴微流控技術(shù)進行了進一步創(chuàng)新，并計劃在中國進行產(chǎn)業(yè)化落地探索?！毙煸骑w介紹說，“2018 年，他們聯(lián)合校友劉寒博士在哈佛大學校園里創(chuàng)辦了墨卓生物，隨后完成了技術(shù)路線驗證。2020 年，他們?nèi)嘶貒⒛可锫涞卣憬??！?/p>

兩年的時間，墨卓生物完成了從海外創(chuàng)立到扎根中國。立足國內(nèi)后，又經(jīng)過兩年打磨，墨卓生物于今年 4 月發(fā)布了旗下首款產(chǎn)品——MobiNova 高通量單細胞多組學測序解決方案，提供包括建庫系統(tǒng)（儀器）、芯片、試劑、軟件在內(nèi)的端到端解決方案，能夠覆蓋全流程實驗需求。

圖｜墨卓生物 MobiNova 高通量單細胞多組學測序解決方案（來源：公司宣傳資料）

“這套系統(tǒng)提供了包含儀器、芯片、試劑、軟件等在內(nèi)的一站式單細胞測序解決方案，具有價格、速度和技術(shù)三方面的優(yōu)勢?！毙煸骑w介紹道，“在價格和速度方面，墨卓生物通過技術(shù)創(chuàng)新、國產(chǎn)替代以及供應鏈結(jié)構(gòu)優(yōu)化，實現(xiàn)在不犧牲性能的前提下用戶端成本的顯著降低。同時，該產(chǎn)品能夠在6分鐘內(nèi)完成細胞內(nèi)核酸分子的捕獲和標記，有效降低不穩(wěn)定的核酸分子隨時間推移而降解的風險?！彼a充道。

“技術(shù)方面，墨卓生物在多項核心技術(shù)上進行了獨家創(chuàng)新，自主研發(fā)了細胞和試劑“分區(qū)”設計、細胞和微球包裹高速流道，以及 ?Lightcut 光激發(fā)分離三大創(chuàng)新技術(shù)?！彼榻B說。比如，該微流控芯片可以將細胞和試劑分開導入芯片，在增多一個流道變量的基礎上實現(xiàn)高效微流控，從而降低試劑對細胞的應激干擾，同時實現(xiàn)可高達70% 的細胞捕獲率。此外，墨卓生物獨家開發(fā)光激發(fā)分離分子標簽微球，可以通過紫外光照來高效釋放分子標簽微球表面的分子標簽，避免微球溶解產(chǎn)物對后續(xù)反應體系造成影響。

更為關鍵的一點，墨卓生物擁有完整的自主知識產(chǎn)權(quán)，整個系統(tǒng)全都可以在公司內(nèi)部進行研發(fā)和迭代，因此能夠通過不斷地打磨產(chǎn)品，從而實現(xiàn)更高的性能參數(shù)指標，與國際主流產(chǎn)品質(zhì)量平齊乃至超越。

就現(xiàn)階段而言，限制單細胞測序技術(shù)廣泛應用的瓶頸之一是價格過于昂貴，市場對于“降本”的需求非常強烈?！熬C合價格、速度和技術(shù)三方面的突破，相較于國際主流產(chǎn)品，我們開發(fā)的 MobiNova 高通量單細胞多組學測序解決方案是更具高性價比的產(chǎn)品?！彼f道。

對于未來的企業(yè)發(fā)展規(guī)劃，徐云飛指出，“旗下首款產(chǎn)品的推出僅僅是墨卓生物千里之行的第一步，未來我們將會基于“T”字型發(fā)展戰(zhàn)略布局多組學產(chǎn)品線，橫向拓展產(chǎn)品、縱向深耕技術(shù)。”

接下來，墨卓生物未來將陸續(xù)發(fā)布針對 RNA、DNA、蛋白質(zhì)、代謝物等多種生物大分子的多組學產(chǎn)品線，比如針對表觀遺傳的單細胞測序產(chǎn)品，以及能夠反映細胞位置信息的空間組產(chǎn)品。“樣本方面，從新鮮樣本拓展到 FFPE 回溯性樣本、從動植物細胞樣本拓展到微生物樣本。另外，還將持續(xù)性優(yōu)化從樣本處理，到上機試驗，再到數(shù)據(jù)分析的一站式解決方案?！彼榻B道。

同時，墨卓生物將在芯片、試劑、微球、軟件、方法學等底層技術(shù)方面進行突破創(chuàng)新，在多個領域進一步地去探索應用突破，如臨床檢測、新藥研制、數(shù)據(jù)庫開發(fā)、AI 助力單細胞測序等領域，深入挖掘用戶需求，以此來反向開發(fā)和優(yōu)化產(chǎn)品以便解決更多尚未被滿足的臨床需求?！按送猓€將圍繞單細胞測序開發(fā)高質(zhì)量的‘中國方案’，在性能和國外產(chǎn)品齊平乃至超越的前提下實現(xiàn)整體解決方案價格的大幅降低?！彼a充說。

在全球?qū)用妫瑔渭毎麥y序仍然是一個相對比較新興的技術(shù)，而這也恰是中國可能在國際生物技術(shù)和應用領域進行彎道超車的一個潛在賽道。放眼國內(nèi)，單細胞測序產(chǎn)業(yè)鏈非常龐大，而墨卓生物在產(chǎn)業(yè)鏈中所扮演的角色是產(chǎn)品開發(fā)和優(yōu)化?！拔磥?，希望能在基因測序的‘單細胞’時代潮頭，借助高通量單細胞多組學測序技術(shù)，與產(chǎn)業(yè)上下游攜手合作，共同構(gòu)建中國單細胞測序產(chǎn)業(yè)新生態(tài)，用生命科學服務人類健康?！毙煸骑w總結(jié)說。

審核編輯 ：李倩