近日，常州大學藥學院招秀伯教授與蔡志強教授聯(lián)合團隊運用微流控技術開發(fā)了一種近紅外光響應的脂質體納米藥物遞送平臺，為抗腫瘤藥物的靶向遞送和大規(guī)模工業(yè)化生產提供了一種新的策略。

該研究成果發(fā)表于國際期刊《Nanoscale》，招秀伯教授與蔡志強教授為共同通訊，常州大學藥學院研究生金毅為第一作者。

安絲菌素P-3（Anamitocin P-3，AP-3）是一種具有高細胞毒性的疏水抗腫瘤藥物，對多種癌細胞系具有較強的抗腫瘤活性。

在真核細胞中，AP-3作用于β-微管蛋白在間期和有絲分裂期間抑制微管組裝和染色體分離，導致細胞凋亡。然而，AP-3的水溶性差，給藥困難。

將AP-3包裹進脂質體的磷脂雙分子層中可以有效提高其藥物濃度，減輕其對正常組織的毒性，并能使藥物更容易在腫瘤部位聚集。

盡管脂質體制劑具有巨大的潛力，但制造過程中重復性差、穩(wěn)定性差等問題阻礙了許多有前途的脂質體配方從實驗室轉化為大規(guī)模工業(yè)化的生產。

招秀伯教授先前開發(fā)了一種新型微流控技術，該技術可以精確控制脂質體、納米顆粒的性質（例如尺寸、多分散性和包封率），并顯著提高了生產速度。

該研究使用該微流控技術制備了包裹安絲菌素P-3的光響應熱敏脂質體并用于乳腺癌治療。

圖1 微流控技術制備安絲菌素P-3光響應脂質體的過程與應用

該納米遞送體系的制備過程簡單來說是將含有AP-3與磷脂的有機溶液以及ICG水溶液按一定的流速分別同時注入微流控芯片的兩個入口，在芯片內部組裝成脂質體。

該微流控技術能連續(xù)生產尺寸均一的納米顆粒，單個芯片最大生產速度可以達到320 mL/min，通過多個芯片并聯(lián)可以實現(xiàn)大規(guī)模生產。

生產出來的脂質體具有較高的包封率、合理的粒徑與較小的多分散性指數(shù)（0.05）、較好的穩(wěn)定性，并且體外光熱效果顯著（如圖2所示）。

圖2 脂質體的形態(tài)學表征以及體外光熱實驗

該納米遞送平臺相比起游離藥物，更易被細胞所攝取。細胞與AP-3脂質體孵育后未見β-微管蛋白聚集。

免疫印跡實驗發(fā)現(xiàn)AP-3影響Akt與Wnt信號通路中的蛋白表達，包裹進脂質體并沒有改變其作用靶點（如圖3所示）。

圖3 體外細胞攝取效果的驗證以及作用機制的探索

此外，該納米遞送平臺具有略高于體溫的相變溫度，在正常體溫下藥物釋放緩慢，進入細胞后毒性很小，通過近紅外激光照射后，ICG響應并產生熱量使局部溫度升高從而增強了脂質膜的流動性，大量藥物透膜釋放殺傷癌細胞（如圖4所示）。

圖4 作用于細胞后細胞形態(tài)的研究

動物實驗表明，AP-3光響應脂質體更易在實體腫瘤中富集，具有良好的光熱效應（如圖5所示），并顯著減少了游離的AP-3對肝、脾、肺等主要器官的毒性，增強了對靶部位腫瘤細胞的殺傷效果（如圖6所示）。

圖5 動物體內光熱效應以及體內分布的研究

圖6 在動物腫瘤模型中的抗腫瘤效果以及組織學結果

雖然安絲菌素具有優(yōu)異的抗癌效果，但目前市場上的安絲菌素藥物較少。安絲菌素脂質體還未見報道。其衍生物被用作抗體藥物偶聯(lián)物赫塞萊（Kadcyla）的“彈頭”部分。

而該研究設計了“遙控炸彈”，ICG作為內部的“火藥”通過近紅外光觸發(fā)，使光敏脂質體解體，釋放AP-3藥物。兩種藥物遞送體系旨在減少藥物的副作用并增強藥效。

該工作使用簡單安全的材料，首次將AP-3藥物負載到脂質體中，并使用紅外光觸發(fā)藥物釋放，具有良好的生物相容性和安全性。

動物實驗顯示其具有優(yōu)異的體內抗腫瘤效果。運用微流控技術能夠大批量生產尺寸均一，包封率高的AP-3脂質體，使其不僅僅局限于實驗室的研究，在未來更具有產業(yè)化和臨床應用前景。





審核編輯：劉清