結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是一組通常起源于異常隱窩病灶的異質(zhì)性腫瘤疾病。結(jié)直腸癌的異質(zhì)性可以表現(xiàn)出不同的臨床和病理特征，從而導(dǎo)致不同的治療結(jié)果和預(yù)后。因此，針對(duì)具有不同情況的不同患者，給與例如基因檢測或循證醫(yī)學(xué)等個(gè)性化治療是必要的。僅依靠標(biāo)準(zhǔn)化診斷指南和分子測序不足以解決所有患者的問題。

人類癌細(xì)胞系是最常用的基礎(chǔ)癌癥和藥物研究模型。然而，這些模型中很少有能夠完全覆蓋所有針對(duì)原發(fā)性腫瘤突變和轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性研究需求的。另一種體外模型是患者來源的異種移植物（PDX），這種模型具有更高的準(zhǔn)確性，但構(gòu)建難度相對(duì)較大。此外，其臨床應(yīng)用具有通量低和處理時(shí)間長的明顯局限性。不過，由于異種移植物微環(huán)境的完整性，它目前仍然是驗(yàn)證腫瘤藥物敏感性的金標(biāo)準(zhǔn)。

類器官是干細(xì)胞根據(jù)發(fā)育生物學(xué)原理自組織形成的三維細(xì)胞復(fù)合體，而器官芯片則是采用微芯片制造方法制造的微流控細(xì)胞培養(yǎng)裝置。目前，癌癥類器官和器官芯片適合作為臨床轉(zhuǎn)化和精準(zhǔn)醫(yī)療的臨床前模型（圖1）。當(dāng)下，類器官和器官芯片技術(shù)的重大進(jìn)步促進(jìn)了體外近生理三維組織和器官的構(gòu)建。將可以精確復(fù)現(xiàn)腫瘤特征的類器官和器官芯片微環(huán)境整合，有望為加速臨床轉(zhuǎn)化提供巨大機(jī)會(huì)。

圖1 結(jié)直腸癌的系統(tǒng)性治療：此圖描繪了基于類器官和器官芯片的結(jié)直腸癌基礎(chǔ)和臨床研究中常用的化療藥物、靶向藥物和免疫治療藥物。

據(jù)麥姆斯咨詢報(bào)道，近期，南方醫(yī)科大學(xué)以及南京金陵醫(yī)院腫瘤內(nèi)科的研究人員于Cell Death Discovery期刊發(fā)表了題為“Organoids and organs-on-chips: insights into predicting the efficacy of systemic treatment in colorectal cancer”的綜述性論文。

該論文首先討論了兩種臨床前模型——成人干細(xì)胞衍生的類器官系統(tǒng)和器官芯片技術(shù)在預(yù)測結(jié)直腸癌系統(tǒng)性治療療效方面的有效性。此外，該論文重點(diǎn)研究了基于這兩種模型的體外和體內(nèi)藥物反應(yīng)的一致性，以及基于這種預(yù)測有效性調(diào)整臨床患者治療策略以作為對(duì)臨床治療參考指標(biāo)的補(bǔ)充的可行性。

圖2 類器官作為臨床治療參考指標(biāo)的補(bǔ)充：（A）源于患者的腫瘤類器官有為個(gè)體患者選擇治療方法的潛力。它可以向臨床醫(yī)生提供反饋，以根據(jù)藥物篩選結(jié)果調(diào)整治療決策。（B）正在進(jìn)行的在美國臨床試驗(yàn)注冊庫（ClinicalTrials.gov）和中國臨床試驗(yàn)注冊中心等平臺(tái)注冊的基于結(jié)直腸癌類器官的臨床試驗(yàn)的注冊號(hào)。

最后，該論文討論了這兩種模型的局限性，并對(duì)類器官芯片技術(shù)的發(fā)展進(jìn)行了展望。與癌細(xì)胞系相比，源自患者的類器官和器官芯片在培養(yǎng)過程中需要消耗更多的時(shí)間和資源。腫瘤類器官培養(yǎng)的主要限制包括微環(huán)境的缺乏、腫瘤細(xì)胞的短期擴(kuò)增、來自正常類器官的污染、培養(yǎng)系統(tǒng)中血清和生長因子的影響，以及對(duì)小鼠來源的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的需求。與此同時(shí)，盡管模擬了一個(gè)相對(duì)完整的微環(huán)境，器官芯片還是受限于技術(shù)穩(wěn)健性、時(shí)間成本、芯片原材料以及相對(duì)于類器官較低的3D結(jié)構(gòu)復(fù)雜性。其中許多因素有可能影響對(duì)療效的預(yù)測。例如，除了來自結(jié)直腸癌的類器官外，很多用于其他癌癥藥物療效比較的類器官表現(xiàn)并不突出，這可能與微環(huán)境的缺乏直接相關(guān)。通常，有效的預(yù)測模型需要在有意義的短期臨床治療窗口中進(jìn)行藥物篩選。當(dāng)然，對(duì)藥物治療的長期反應(yīng)也很關(guān)鍵。在免疫治療方面，長期的臨床反應(yīng)一直不盡如人意，這可以歸因于與免疫微環(huán)境相關(guān)的免疫衰竭。因此，在模型的應(yīng)用過程中，需要延長藥物作用的持續(xù)時(shí)間，分析個(gè)體免疫細(xì)胞的內(nèi)部變化并不斷引入新的淋巴細(xì)胞或形成含有淋巴結(jié)的多器官器官芯片，以刺激免疫細(xì)胞在三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)聚集。此外，存在少量潛在健康的類器官或特意引入健康的類器官可能會(huì)使藥物反應(yīng)的結(jié)果更加精確。這表明體外模型具有很大的改進(jìn)潛力。

類器官芯片是類器官與器官芯片技術(shù)的結(jié)合。它本質(zhì)上是干細(xì)胞領(lǐng)域和工程領(lǐng)域的協(xié)同。通過對(duì)類器官的進(jìn)一步設(shè)計(jì)來控制干細(xì)胞行為和細(xì)胞微環(huán)境，可以打破類器官應(yīng)用過程中的限制。器官芯片可以對(duì)靶器官進(jìn)行人工構(gòu)建及人為精確控制，而類器官可以遵循內(nèi)在的發(fā)育程序進(jìn)行自組裝。這兩種不同但互補(bǔ)的技術(shù)的融合已被大多數(shù)科學(xué)家接受。提高保真度和可重復(fù)性是類器官芯片的首要任務(wù)。此外，在類器官芯片的組裝過程中，必須控制生物物理和生化微環(huán)境以及營養(yǎng)供應(yīng)。

圖3 類器官與器官芯片相結(jié)合，以完善類生理結(jié)構(gòu)：該圖描繪了一種可能的未來，即通過將類器官和其他基質(zhì)細(xì)胞加載到微流控芯片中來克服兩種模型的局限性，從而實(shí)現(xiàn)更有效的體外技術(shù)。

總體而言，雖然類器官芯片距離實(shí)用和廣泛使用還有很長的路要走，但其在預(yù)測治療療效方面具有巨大的潛力。目前已有一定數(shù)量的基于這些模型的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。在治療時(shí)間窗、成本、藥物篩選效率和準(zhǔn)確性等方面，這些體外模型很可能在短期內(nèi)就可以用作臨床參考，并通過技術(shù)進(jìn)步或技術(shù)融合指導(dǎo)個(gè)體患者治療策略的優(yōu)化。

論文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41420-023-01354-9

審核編輯 ：李倩