經(jīng)典的傷口愈合過(guò)程主要由四個(gè)階段組成，即止血、炎癥、增殖和重塑，其中免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)是以順序方式促進(jìn)傷口愈合進(jìn)展的關(guān)鍵因素。然而，免疫調(diào)節(jié)功能障礙的傷口愈合受損可能導(dǎo)致慢性傷口的產(chǎn)生，這些傷口通常停滯在炎癥階段。而早期持續(xù)的炎癥反應(yīng)與真皮附屬物的缺陷直接相關(guān)，常常會(huì)導(dǎo)致皮膚功能缺陷以及疤痕的形成。因此，臨床上迫切需要在不同的修復(fù)階段對(duì)傷口微環(huán)境進(jìn)行特定的調(diào)節(jié)，尤其是對(duì)慢性傷口來(lái)說(shuō)。

鑒于此，浙江大學(xué)顧臻教授/張宇琪研究員和Shenqiang Wang等人設(shè)計(jì)了一種具有程序化功能的核殼結(jié)構(gòu)微針陣列貼片（PF-MNs），可根據(jù)不同的愈合階段動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)傷口免疫微環(huán)境。具體而言，PF-MNs通過(guò)在激光照射下產(chǎn)生活性氧（ROS），在傷口愈合早期對(duì)抗耐多藥細(xì)菌生物膜。隨后，ROS敏感的MN外殼逐漸降解，暴露出MN核心成分，從而中和各種炎癥因子，促進(jìn)從炎癥到增殖的相變。此外，釋放的維替泊芬可通過(guò)阻斷成纖維細(xì)胞中Engrailed-1（En1）的激活來(lái)抑制瘢痕形成。實(shí)驗(yàn)表明，PF-MNs在急性和慢性傷口的小鼠模型中均可促進(jìn)無(wú)瘢痕傷口修復(fù)，并在兔耳模型中抑制增生性疤痕的形成。相關(guān)工作以“Scarless wound healing programmed by core-shell microneedles”為題發(fā)表在Nature Communications期刊上。

如圖1所示，在這項(xiàng)研究中，研究人員所描述的核殼結(jié)構(gòu)MN貼片，可以程序化的方式調(diào)節(jié)炎癥、增殖和重塑階段。為了實(shí)現(xiàn)這一系列功能，研究人員利用ROS可降解的聚乙烯醇（VP@PVA外殼）作為PF-MN的外殼層，其中還負(fù)載有治療劑維替泊芬（VP），用于細(xì)菌抑制和傷口重塑；而由交聯(lián)肝素（cHP內(nèi)核）作為內(nèi)核組分，可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

圖1具有程序化功能的核殼結(jié)構(gòu)微針陣列貼片，用于無(wú)疤痕傷口愈合

將該微針貼片應(yīng)用于傷口后，MNs有效地破壞了細(xì)菌生物膜，然后嵌入的VP在激光照射下可產(chǎn)生ROS，以根除抗生素都無(wú)法徹底相除的細(xì)菌。隨后，隨著炎癥階段的發(fā)展，MN外殼在氧化應(yīng)激下逐漸降解，導(dǎo)致負(fù)載的VP釋放。釋放的VP是Yes相關(guān)蛋白（YAP）的抑制劑，可以進(jìn)一步阻斷成纖維細(xì)胞中Engrailed-1（En1）的激活，以促進(jìn)無(wú)瘢痕皮膚再生。同時(shí)，暴露的cHP核心通過(guò)結(jié)合和中和各種炎癥因子來(lái)啟動(dòng)免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞從M1（促炎）表型向M2（抗炎）表型分化，促進(jìn)從炎癥向增殖的相變。此外，免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)還促進(jìn)了血管生成和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，最終導(dǎo)致無(wú)瘢痕再生。根據(jù)這一設(shè)計(jì)，在急性傷口和糖尿病小鼠模型以及兔耳疤痕模型上，無(wú)瘢痕傷口愈合過(guò)程都得到了有效加速。

圖2 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的糖尿病小鼠體內(nèi)創(chuàng)面愈合效果

圖3 具有程序化功能的核殼結(jié)構(gòu)微針陣列貼片對(duì)兔耳瘢痕形成的抑制和對(duì)增生性瘢痕的緩解作用
責(zé)任編輯：彭菁