4月份，Illumina在德國杜塞爾多夫地區(qū)法院對華大集團（BGI）子公司拉脫維亞華大智造提出專利侵權(quán)訴訟，稱華大智造的測序產(chǎn)品，包括BGISEQ-500、MGISEQ-2000和相關(guān)化學(xué)試劑，侵犯了其編號為EP1530578B1的專利，該專利涵蓋了Illumina公司特有的邊合成邊測序技術(shù)。

5月中旬，Illumina再次宣布，已在丹麥海事和商業(yè)高等法院向華大集團子公司BGI Europe A/S提起了一項專利侵權(quán)訴訟，指控BGI的測序產(chǎn)品，包括BGISEQ-500，MGISEQ-2000和相關(guān)化學(xué)試劑，侵犯了編號為EP3002289B1的專利，該專利涵蓋Illumina專有的合成測序化學(xué)。該申訴還指控，BGI使用MGISEQ商標(biāo)侵犯了Illumina注冊的歐盟商標(biāo)第8972127號MISEQ名稱。

5月28日，華大智造旗下公司Complete Genomics在美國特拉華地區(qū)法院提起訴訟，起訴Illumina公司包括NovaSeq 6000、NextSeq 系列、MiniSeq在內(nèi)的多款基因測序儀及相關(guān)試劑均涉嫌侵犯華大智造在美國專利號為U.S. Patent No. 9，222，132的專利（“132 專利”）。這項專利是有關(guān)華大智造專有的2-color測序技術(shù)（“2-color sequencing technology”）。

一、測序傳奇

基因，人類生存的密碼。早在19世紀(jì)60年代，遺傳學(xué)家孟德爾，提出了生物的性狀是由遺傳因子控制。不過，當(dāng)時的人們沒意識到，這一遺傳因子是什么。

1909年，丹麥遺傳學(xué)家約翰遜正式提出“基因”概念。20世紀(jì)50年代，沃森和克里克提出DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，人們意識到基因的本質(zhì)，即具有遺傳效應(yīng)的DNA片段。

隨著基因的發(fā)展，一門新興科學(xué)，基因測序誕生了。

基因測序，指通過測序設(shè)備，對DNA分子的堿基排列順序進(jìn)行的測定，即測定和解讀DNA分子中腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）和鳥嘌呤（G）四種堿基的排列順序。

基因測序的方法，圍繞著通量、讀長、精確度，已經(jīng)進(jìn)行了三代更迭。

這里稍微做下科普。所謂“通量”，是提升測序時間的關(guān)鍵因素，是指單位時間內(nèi)所能產(chǎn)生的數(shù)據(jù)量，一個人擁有30億的堿基，打個比方，如果一秒處理一個堿基，那就需要95.12年，才能讀完一個人的基因，所以，實現(xiàn)高通量很重要。

所謂“讀長”，是指測序反應(yīng)所能測得序列的長度。我們知道，DNA是一條雙螺旋鏈條，是一個長長的鏈，如果是對一條鏈挨個進(jìn)行解鏈，那么必然要耗費相當(dāng)長的時間，所以科學(xué)做法都是將這個雙鏈分割成一個個小的片段進(jìn)行解讀的。

來看技術(shù)迭代：

1975年，第一代測序技術(shù)為桑格（Sanger）和考爾森（Coulson）提出的鏈終止法，又名“sanger測序法”，是目前唯一可以進(jìn)行“從頭至尾”測序的方法。

在這個技術(shù)基礎(chǔ)之上，第一代測序儀誕生，如：ABI的Prism370A（1986年）、Prism310（1995年）。

基于第一代基因測序技術(shù)和設(shè)備，1986年，美國科學(xué)家提出人類基因組計劃（HGP），與“曼哈頓原子彈計劃”和“阿波羅計劃”，并稱人類三大科學(xué)計劃。

1990年，人類基因組計劃正式啟動，依靠第一代測序技術(shù)，進(jìn)行了歷時13年，斥資30億美元的測序，將人類基因組，30億堿基對，繪制成序列圖。對人類疾病、醫(yī)學(xué)、農(nóng)業(yè)、生物技術(shù)等多領(lǐng)域都有重要意義。

2005年，Roche推出454測序平臺，標(biāo)志基因測序技術(shù)進(jìn)入第二代測序技術(shù)（高通量測序-NGS）。

隨后，美國公司Illumina推出了Solexa測序系統(tǒng)（2006年）、ABI推出了SOLID測序系統(tǒng)（2007年）。相比一代技術(shù)，二代技術(shù)通量提升到0.45Gb/run-50Gb/run，提升了25.6萬倍，成本低、且時間短，完成一個人的基因組測序僅需一周左右。

你看，到了二代技術(shù)，測序時間大幅縮短、測序成本大幅下降。

2008年，Helicos推出Heliscope單分子測序儀，第三代測序技術(shù)（單分子/納米孔測序）登上舞臺。

此后，Life Ion Torrent推出PGM、PacificBiosciences的SMRT技術(shù)（2011）、Oxford Nanopore Technologies開始研究納米孔單分子技術(shù)（2012）。

不過，單分子測序，通過增加熒光的信號強度及提高儀器的靈敏度等方法，減少PCR擴增的環(huán)節(jié)，雖然讀長長（5000bp-20kb）、時間短（最快可達(dá)24h），但成本高、準(zhǔn)確率偏低，目前還未大規(guī)模商業(yè)推廣。

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二、華大崛起

華大基因，前身為深圳華大基因醫(yī)學(xué)有限公司，成立于1999年，實際控制人是汪建，被稱為“基因狂人”。

汪建，生于1954年，插過隊、留過學(xué)、登過珠穆朗瑪峰，其瘋狂之處，還在于竟給自己提前立了一塊“墓碑”，刻著：汪建，1954-2074。

沒錯，掐指一算，這位“基因狂人”，聲稱自己要活到120歲。

1990年，美國政府批準(zhǔn)國際人類基因組計劃（HGP），并宣布：15年內(nèi)投入30億美元。此時，正在華盛頓大學(xué)任基因和細(xì)胞檢測的高級研究員，汪建嗅到了機會。

1994年，他留學(xué)回國，成立了北京BGI生物科技有限公司，開始為加入基因組計劃總準(zhǔn)備。

1999年，汪建與遺傳學(xué)博士楊煥明、于軍、劉斯奇等人不謀而合，由楊煥明出任主任、汪建擔(dān)任副主任，成立遺傳所基因組中心。

同年，在中國政府未授權(quán)的情況下，汪建等人參與人類基因組計劃第五次會議，并宣布：中國愿意承擔(dān)其中1%的基因測序任務(wù)。

這種“先斬后奏”的膽量，竟隨后獲得官方支持，甚至還獲得資金補貼5000萬元。

隨后，基因組中心購回14臺測序儀，開始開展工作。

2001年，杭州華大基因研發(fā)中心，在西湖湖畔成立，主做水稻基因組測序。

2002年，華大基因牽頭中華協(xié)作組，承擔(dān)10%國際人類基因組單體型圖計劃（簡稱：HapMap計劃），并在2005年，結(jié)果刊登在《自然》上。

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（圖片來源：孫岳科學(xué)網(wǎng)博客）

2003年，華大基因成為國內(nèi)首個破譯四株SARS病毒全基因組序列，在全球首個公布SARS診斷試劑盒。同年，組建北京基因組研究所。

說起這個，背后還有一段小插曲，2003年，SARS在國內(nèi)爆發(fā)時，汪建就跟隨國家疾病預(yù)防控制中心（CDC）主任赴廣東采集樣本，卻無獲而返。這是因為，華大只是8個人創(chuàng)建的民營研究機構(gòu)，并非“國家隊”，沒有相應(yīng)防護等級的研究室，按規(guī)定不能進(jìn)行SARS研究。

不過汪建不甘心，于是經(jīng)過一番努力，從軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，無償獲取了4株從SARS患者組織樣本提取的冠狀病毒，才開啟了研究。

100小時，5天時間都不到，華大成功研制了冠狀病毒抗體檢測酶免診斷試劑盒。

這坎坷一路，讓汪健意識到資源的重要性。2003年，中國科學(xué)院正式組建北京基因組研究所，并將華大基因研究中心收編進(jìn)“國家隊”。

進(jìn)入“國家隊”，華大開始順利開展科研服務(wù)。2004年，完成禽流感病毒基因組測序，同時開發(fā)出了對應(yīng)的檢測試劑盒。

不過，科研服務(wù)雖然當(dāng)時很吃香，但是科研經(jīng)費預(yù)算有限，增長潛力有限。

2006年，第二代技術(shù)，高通量測序儀（NGS）問世，測序能力增加百倍，成本百倍降低。汪建特別興奮，立即訂購一臺，不過因運輸，產(chǎn)品損壞無法運轉(zhuǎn)。

但他并未放棄，打算再申請再購5臺，審批通過。只是，科研經(jīng)費本身有限，想要再購入更多設(shè)備，很難。

但是，汪建卻對基因測序儀有著強烈的渴望。2007年，他辭去北京基因組研究所副所長職務(wù)，南下深圳，建立深圳華大基因研究院，并繪制了“第一個中國人基因組圖譜”。同年，成立了華大健康（現(xiàn)華大醫(yī)學(xué)）。

一起創(chuàng)業(yè)的楊煥明，后來因為被評上中科院院士，目前仍是華大的核心人員，同時也是華大學(xué)院的法人。

2010年，在深圳市政府的幫助下，華大基因向國家開發(fā)銀行借款15億美元，進(jìn)口了美國Illumina公司128臺HiSeq 2000測序儀。

別小看這128臺機器，它幾乎占據(jù)了全球保有量的一半。

華大基因，也就此成為全球測序通量最大的基因組中心，當(dāng)年營收業(yè)績從5000萬元，飆升至10億元，直接翻了近20倍。

2012年，國際基因測序儀巨頭Illumina作出戰(zhàn)略調(diào)整，從科研市場邁向臨床市場，并將NIPT（無創(chuàng)產(chǎn)篩）作為開發(fā)點。2013年，它全資收購美國一家做NIPT檢測服務(wù)的龍頭，Verinata Health，向下游基因測序服務(wù)延伸。

在那段時間前后，華大基因也沒閑著，其從2007年就開始投入做醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用的研發(fā)，當(dāng)2010年成立華大健康時，已經(jīng)有在臨床試驗階段的產(chǎn)品——無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測。而如今貝瑞和康的董事長高揚，也是這個時間離開華大，同Illumina 的中國區(qū)銷售周代星共同創(chuàng)建貝瑞和康。

2012年，華大出讓華大科技42%股權(quán)，換得光大控股、云鋒基金、紅杉資本等投資，共計13.98億元。

此次融資，是為了接下來一個重要布局：

與Illumina剛好相反，2013年，華大開始向上游測序儀延伸，以1.176億美元收購了美國一家測序儀設(shè)備供應(yīng)商Complete Genomics（簡稱CG）。

2014年，Illumina對下游設(shè)備配套試劑進(jìn)行提價，華大基因受到影響，利潤急速下滑。

于是，華大加快自主研發(fā)基因測序儀的步伐，依靠GC的技術(shù)積累，研發(fā)出了高通量二代測序儀BGISEQ-1000 和 BGISEQ-100（如今這兩個型號已經(jīng)注銷，換成了新一代的BGISEQ-500）。儀器4年迭代4次，大幅降低了成本，從而能將宮頸癌的基因篩查成本，控制在100元以內(nèi)。

同年，華大基因測序儀及胎兒染色體非整倍體檢測試劑盒獲批上市，成為CFDA批準(zhǔn)的第一個二代基因測序檢測產(chǎn)品，也是全球首個獲批的胎兒染色體非整倍體檢測試劑盒。

2016年，華大承建運營的首個國家基因庫進(jìn)入收官階段，成為中國第一個、全球第四個國家級基因庫。

2017年，華大基因登陸創(chuàng)業(yè)板，成功上市。

三、華大制造到底行不行？

那么華大智造到底行不行？

自己簡單搜集了些資料，覺得也還好，大家可以看下：

以下是基于華大測序儀平臺發(fā)的paper，如果在國際期刊上發(fā)表測不準(zhǔn)的東西，論文應(yīng)該很快被撤回吧。

華大智造剛在2019年1月宣布，全球的裝機量突破1000臺，數(shù)量不多，只是個開始。

看到了一張測序儀的發(fā)展軌跡：

作為一個后來者，也可以說是準(zhǔn)備追趕者，存在一定的技術(shù)落后并不可怕，可怕的是妄自菲薄，自命不堪，幸運的是它本身并沒有，但圍觀的冷嘲熱諷的很多，特別是沒看到華大智造2018明顯的進(jìn)步，這點相當(dāng)奇怪。

華大測序儀的兩個關(guān)鍵字詞是，自主，國產(chǎn)，就像汽車產(chǎn)業(yè)，自主品牌是否完全沒有存在的必要和生存的空間呢，那也不盡然。市場是檢驗企業(yè)的唯一標(biāo)準(zhǔn)，我們不妨拭目以待，看看華大智造給我們什么驚喜或是怎樣的笑話。

根據(jù)上市公司的年報，上市公司測序儀目前的情況是：科技服務(wù)93%、醫(yī)學(xué)檢測100%用國產(chǎn)測序儀。怪不得illumina最近對華大不是很友好，還給了華大兩個訴訟：

原是公司的第一大客戶，最大的合作伙伴，因為怕其發(fā)展太快從而對其進(jìn)行打壓、限制、制裁。接著這個客戶痛定思痛，去收購了一家上游公司研究再創(chuàng)新，數(shù)年之后終小有所成，不僅擺脫對其的依賴，同時也開始供給其他用戶，給該公司帶來了巨大的威脅。于是這家公司開始了各種大小動作，明里暗里，目前看來效果也算是有一點的，好像成功地把其名聲搞臭了。但是真的臭香不了，而真的香也不會一直臭。以我對華大的認(rèn)識，縱使被黑無數(shù)，仍舊是不怕黑、不怕戰(zhàn)的性子，以前是這樣、現(xiàn)在是這樣，未來也還會是這樣，這是一種難能可貴不屈不撓的精神。這樣的劇本似乎和最近的華為事件如出一轍，唯一不同的是華大在八年之前就已經(jīng)經(jīng)歷過了。

上市公司是一個很好的示范平臺，我很希望看到在測序儀替換過渡期過去之后，上市公司成本和效率的提升明顯地表現(xiàn)在財報里面，用業(yè)績實力粉碎一切質(zhì)疑，同時這也是對華大智造測序儀最好的肯定。

四、守護護城河，訴訟就是進(jìn)攻

Illumina為何如此之強，是因為它有檢測設(shè)備核心技術(shù)這條護城河，其他基因檢測機構(gòu)需要向它進(jìn)行設(shè)備及原材料采購。

Illumina主打的是二代測序技術(shù)，簡而言之，是將DNA分解成短序列，讀取之后再像拼圖一樣重新組裝。但該技術(shù)要完成全基因組測序至少花費幾周的時間，由于依賴分子擴增，又容易出現(xiàn)重復(fù)序列的問題，且讀長短，在科研和醫(yī)學(xué)的基因組項目研究中弊端日益凸顯。

近幾年市場上出現(xiàn)了PacBio的SMRT和Oxford Nanopore Technologies（ONT）納米孔單分子測序技術(shù)，被稱之為第三代測序技術(shù)。最大的特點就是單分子測序，測序過程無需進(jìn)行PCR擴增。

Illumina需要在技術(shù)上做出某些決定性的升級或者改變。

“Illumina在業(yè)行中占據(jù)支配地位，僅次于壟斷，但這都是基于短讀長技術(shù)和價格競爭力。”生物技術(shù)公司Veritas Genetics的生物學(xué)家兼首席科學(xué)官Preston Estep接受CNBC采訪時說：“當(dāng)面臨全基因組測序時，Illumina的技術(shù)就很難做到了。”

而Pac Bio填補了Illumina當(dāng)前技術(shù)堆棧的空白，PacBio可以一次測定比Illumina更長的單個DNA分子，并且具有高準(zhǔn)確性。它的測序儀可以查看更長的DNA鏈，也就是長讀長。根據(jù)圣地亞哥聯(lián)合論壇報的報道，斯克利普斯研究所的心臟病學(xué)家、遺傳學(xué)家Eric Topol 在推特上對這一收購案打趣道——“‘短’遇見‘長’，‘短’吃掉‘長’?！?/p>

“結(jié)合PacBio無與倫比的準(zhǔn)確性和Illumina的短讀長測序，我們可以獲得更多的應(yīng)用，加快基因組發(fā)現(xiàn)的步伐，并增強我們的創(chuàng)新引擎，這也是自Illumina創(chuàng)立以來的目標(biāo)?！盜llumina總裁兼首席執(zhí)行官Francis deSouza表示：“PacBio不斷追求提高測序準(zhǔn)確性，同時降低成本，這凸顯了長讀長測序在擴展新客戶和應(yīng)用領(lǐng)域方面的潛力?！?/p>

Illumina的成長，絕對離不開中國眾多測序企業(yè)的鼎力支持，為了追求測序的通量，大量的購買illumina測序儀，單單2010年，華大基因就從Illumina手中購入128臺高通量測序儀，一舉成為全球最大的基因測序機構(gòu)， 近兩年國內(nèi)眾多的基因檢測初創(chuàng)企業(yè)及醫(yī)學(xué)檢驗實驗室，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)投資熱潮中，購買了大量的illumina測序儀。即使售價高達(dá)千萬美金的測序神器Hiseq X ten 2016年統(tǒng)計在中國就有十多臺。

基因測序巨頭Illumina就像美孚石油，除了抽取的是DNA而不是油之外。超過90％的DNA數(shù)據(jù)都是由Illumina 售出的機器生成的，這家圣地亞哥公司希望繼續(xù)保持這種優(yōu)勢。

訴訟就是最好的進(jìn)攻武器，通過訴訟手段將潛在競爭對手消滅于萌芽中，其實這種策略是illumina一貫的策略，到底鹿死誰手，我們吃瓜群眾搬起小凳子拭目以待！