基于身體的生物分子傳感系統(tǒng)，包括可穿戴、可植入和消費(fèi)電子用傳感器，可以進(jìn)行全面的健康相關(guān)監(jiān)測(cè)。長(zhǎng)期以來，葡萄糖傳感器一直主導(dǎo)著可穿戴生物分析應(yīng)用，并可以實(shí)現(xiàn)葡萄糖的連續(xù)檢測(cè)。然而，目前，利用可穿裝置對(duì)其他生物標(biāo)志物的連續(xù)檢測(cè)還無法實(shí)現(xiàn)。

近日，加拿大多倫多大學(xué)（University of Toronto）Edward H. Sargent & Shana O. Kelley等研究人員，在Nature Reviews Bioengineering期刊上發(fā)表題為“Biomolecular sensors for advanced physiological monitoring”的綜述文章，討論了生物分子傳感器信號(hào)放大（包括克服德拜和質(zhì)量傳輸限制的技術(shù)），以及提高選擇性（如人工親和識(shí)別元件的集成）的方法，并重點(diǎn)介紹了可以實(shí)現(xiàn)連續(xù)實(shí)時(shí)檢測(cè)的無試劑傳感方法。

該綜述總結(jié)了新興的生物分子傳感器，解決了兩個(gè)主要挑戰(zhàn)。第一個(gè)挑戰(zhàn)是將傳感器從基于實(shí)驗(yàn)室的分析轉(zhuǎn)變?yōu)榛谏眢w的系統(tǒng)，以開發(fā)可穿戴、可植入或消費(fèi)電子用生物分子傳感器。第二個(gè)挑戰(zhàn)是將生物分子傳感器擴(kuò)展到葡萄糖檢測(cè)之外，以實(shí)現(xiàn)適用于范圍更廣的相關(guān)生理標(biāo)記物的實(shí)用和商業(yè)檢測(cè)裝置。為了克服這些挑戰(zhàn)，需要比以往任何時(shí)候都更靈敏、更具體并且更適合連續(xù)監(jiān)測(cè)的生物分子傳感方法。在這里，作者重點(diǎn)介紹了許多有望促進(jìn)新型傳感裝置開發(fā)的前沿戰(zhàn)略。

圖1 生物分子傳感器發(fā)展的時(shí)間表 ?

信號(hào)放大策略

對(duì)新分析物的靈敏度、特異性和適應(yīng)性是生物分子分析的主要挑戰(zhàn)。因此，相關(guān)研究已經(jīng)開發(fā)了許多放大策略以實(shí)現(xiàn)更低的檢測(cè)限（LOD）和更高的靈敏度。這些策略可以在傳感器開發(fā)的任何級(jí)別實(shí)施，以幫助實(shí)現(xiàn)實(shí)用的生理監(jiān)測(cè)。

圖2 放大生物分子相互作用的策略

提高選擇性的策略

將選擇性檢測(cè)生物學(xué)相關(guān)分子的生物識(shí)別元件納入分子傳感方法可以提高選擇性。蛋白質(zhì)、DNA和合成替代品可用作特定分析物的識(shí)別元件。雖然酶由于其高特異性和通過高催化轉(zhuǎn)換自然信號(hào)放大而成為理想的識(shí)別元件，但大多數(shù)生物分子靶標(biāo)沒有特定的酶催化劑，因此需要替代識(shí)別方法。強(qiáng)大的親和力識(shí)別元件誘導(dǎo)與其目標(biāo)的高度特異性關(guān)聯(lián)相互作用是開發(fā)基于身體的生物分子傳感器所必需的。

這些識(shí)別元件應(yīng)該能夠承受天然生物流體中高濃度干擾物的存在，在日常使用期間保持穩(wěn)定，并具有捕捉生物標(biāo)志物水平生理相關(guān)變化的分辨率和動(dòng)態(tài)能力。因此，作者討論了親和識(shí)別元素的現(xiàn)狀，探索了克服非特異性結(jié)合和生物污染的策略，并分析了各種識(shí)別元素在體內(nèi)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)中的相容性。

圖3 生物分子傳感器識(shí)別元件的選擇

連續(xù)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)

連續(xù)監(jiān)測(cè)具有挑戰(zhàn)性，尤其是對(duì)于表現(xiàn)出緩慢解離動(dòng)力學(xué)的高親和力識(shí)別元素；然而，有幾種解決方案可以克服這些限制。具有快速結(jié)合動(dòng)力學(xué)的受體是連續(xù)監(jiān)測(cè)的理想選擇，因?yàn)樗梢耘c周圍的液體快速平衡。然而，隨著這些快速動(dòng)力學(xué)越來越接近實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，這種時(shí)間分辨率通常是以傳感器LOD為代價(jià)的。因此，采用此類識(shí)別元件的生物分子傳感器還必須使用高度敏感的轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制來補(bǔ)償靈敏度損失。此外，需要一個(gè)適當(dāng)?shù)牧黧w采樣系統(tǒng)來提供生物流體在傳感器上的有效和快速傳輸，以確?？芍噩F(xiàn)、及時(shí)和準(zhǔn)確的信號(hào)，以及可忽略不計(jì)的樣品污染和殘留。

實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)也可以通過每次測(cè)量后識(shí)別元件的再生來實(shí)現(xiàn)。識(shí)別元件的再生可以使用化學(xué)、熱或電化學(xué)方法?；瘜W(xué)再生方法依賴于通過應(yīng)用酸、堿或其他溶劑來改變表面和流體特性。然而，這些方法會(huì)損害生物受體，并且與基于身體的生物分子分析不兼容。熱再生方法對(duì)于基于身體的傳感更為可行，它依賴于使用小型加熱元件的局部變暖，并且特別有希望用于基于核酸的受體。最后，電化學(xué)再生方法采用電脈沖或其他波形來操縱親和力相互作用，而不會(huì)有損壞受體的風(fēng)險(xiǎn)。

基于電化學(xué)適體的傳感器

基于電化學(xué)適體（E-AB）的傳感器允許對(duì)小分子和蛋白質(zhì)進(jìn)行無試劑、無標(biāo)記檢測(cè)。E-AB傳感器使用電極結(jié)合的適體和末端氧化還原報(bào)告基因來識(shí)別和結(jié)合分析物。分析物檢測(cè)是通過目標(biāo)誘導(dǎo)的氧化還原報(bào)告基因和電極表面之間的接近度變化來實(shí)現(xiàn)的，這會(huì)改變接收到的法拉第電流。E-AB傳感器已經(jīng)過優(yōu)化，可以為其分子相互作用建立詳細(xì)的理論框架，并使其能夠在體內(nèi)系統(tǒng)中實(shí)施。此外，E-AB傳感器在連續(xù)體內(nèi)測(cè)量時(shí)具有出色的時(shí)間分辨率。同時(shí)，E-AB分子探針可以整合到植入式裝置中，以提供無創(chuàng)連續(xù)監(jiān)測(cè)。

圖4 無試劑生物分子分析策略

生物體液因素

生物分子的分析可以通過評(píng)估各種體液來進(jìn)行。理想情況下，包含多種分析物在內(nèi)的生物體液應(yīng)采用非侵入式收集或取樣方法。此外，生物體液采樣應(yīng)該與日常生活兼容，這樣傳感器就可以在不需要用戶操作的情況下獲取讀數(shù)。

圖5 影響基于身體的傳感系統(tǒng)的生物體液因素

總體而言，基于身體的生物分子傳感器的發(fā)展需要靈活和生物相容的電子材料，這些材料可以與軟生物組織無縫對(duì)接，并可以使用廉價(jià)、方便和易于擴(kuò)展的方法制造。導(dǎo)電水凝膠和激光雕刻石墨烯等材料可用作傳感平臺(tái)。此外，塑料和有機(jī)材料具有成本效益、靈活性和潛在的生物降解性，因此可用作襯底材料。在室溫下流動(dòng)的液體金屬也為軟電子學(xué)的發(fā)展帶來了巨大的希望。此外，能夠獲取生化或生物機(jī)械能量的材料、存儲(chǔ)能量的材料以及能夠?qū)崿F(xiàn)多傳感器通信的材料很可能在基于身體的平臺(tái)的發(fā)展中被證明是至關(guān)重要的。

另外，基于身體的傳感系統(tǒng)還將推進(jìn)傳感應(yīng)用，例如在個(gè)性化醫(yī)療保健中，通過訪問實(shí)時(shí)的、患者特定的生物分子數(shù)據(jù)來提供量身定制的診斷、干預(yù)和管理計(jì)劃。使用這項(xiàng)技術(shù)，有可能識(shí)別針對(duì)不同疾病的有效藥物，監(jiān)測(cè)和優(yōu)化藥物劑量，并檢測(cè)疾病的早期跡象。

此外，身體傳感器可以通過新陳代謝和營(yíng)養(yǎng)狀況提供預(yù)防性信息，例如，改善患者健康和避免疾病。同時(shí)，基于身體的傳感系統(tǒng)在開發(fā)先進(jìn)的閉環(huán)系統(tǒng)方面也顯示出希望，例如，能夠監(jiān)測(cè)和輸送胰島素的人造胰腺裝置，可用于糖尿病管理。除了糖尿病，這些閉環(huán)系統(tǒng)還可以治療與生物分子缺陷相關(guān)的各種健康狀況?？梢灶A(yù)見，下一代生物分子傳感器旨在通過使用先進(jìn)的基于身體的系統(tǒng)來檢測(cè)復(fù)雜生物環(huán)境中的各種分析物，從而促進(jìn)生物分子分析。

審核編輯：劉清