早在上個世紀，人們就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了某些病毒對腫瘤的治療作用。

但在溶瘤病毒發(fā)現(xiàn)的早期，相關(guān)研究成果參差不齊，而且絕大多數(shù)病毒打到病人體內(nèi)就被免疫系統(tǒng)識別和清除，能到達腫瘤部位的微乎其微；直到進入上個世紀九十年代，基因工程的技術(shù)突破才使得人們對于病毒基因組的改造和重組得以實現(xiàn)，通過基因改造，溶瘤病毒擁有了更高的選擇性和安全性。

目前，世界范圍內(nèi)已經(jīng)有 20 余種病毒被用于溶瘤病毒研究，我國有多家涉足溶瘤病毒的企業(yè)，約有 10 家企業(yè)自研或引進的產(chǎn)品正處于臨床階段。

（來源：合生基因）

合成生物學(xué)為溶瘤病毒的工程改造提供了更先進的理論和技術(shù)工具。合生基因目前正在探索利用合成生物學(xué)理念和技術(shù)，調(diào)控溶瘤腺病毒的抗腫瘤功能。

合生基因是一家成立于 2014 年的生物技術(shù)公司，主要基于合成生物學(xué)技術(shù)，自主設(shè)計并研究開發(fā)基因和細胞治療藥物。目前進展最快的一款產(chǎn)品是其溶瘤腺病毒產(chǎn)品 SynOV1.1，臨床前研究顯示，相比于已經(jīng)上市的肝癌 I 線治療藥物和溶瘤病毒治療產(chǎn)品，SynOV1.1 具有顯著的治療效果和安全性提升，使其未來具有極強的臨床應(yīng)用價值。

生輝針對合成生物學(xué)以及溶瘤病毒的現(xiàn)狀與未來，與合生基因創(chuàng)始人兼首席科學(xué)家謝震博士、首席執(zhí)行官陳彬博士進行了交流。

“合成生物學(xué)發(fā)展關(guān)鍵在于底層技術(shù)突破”

21 世紀以來，業(yè)內(nèi)對合成生物學(xué)和工程生物學(xué)的看法不斷刷新，同時，基于合成生物學(xué)的理念，合成生物思維在基因治療、制藥、抗體生產(chǎn)等板塊應(yīng)用也在逐漸趨熱，2008-2010 更是進入商業(yè)化進展的高發(fā)期。10 年后，行業(yè)的發(fā)展逐漸從 “激進熱情” 向“基礎(chǔ)建設(shè)”層面進行過渡，行業(yè)逐漸趨于冷靜。

謝震是清華大學(xué)自動化系、北京信息科學(xué)與技術(shù)國家研究中心副教授，擔任清華大學(xué)合成與系統(tǒng)生物學(xué)中心執(zhí)行委員會委員。自 2006 年起，謝震分別在哈佛大學(xué)和麻省理工學(xué)院從事合成生物學(xué)相關(guān)研究，于 2012 年回國，2014 年創(chuàng)辦合生基因。他認為，目前合成生物學(xué)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)逐漸進入到加速成熟階段，關(guān)注的焦點也在發(fā)生改變。

“第一個關(guān)注重點的變化趨勢在于，從此前的微生物改造用于制造大規(guī)模工業(yè)產(chǎn)品或高附加值化學(xué)品，逐漸擴散到下一代生物藥物、農(nóng)業(yè)和食品應(yīng)用技術(shù)研發(fā)；第二個變化趨勢在于，在早期的合成生物學(xué)研究逐漸產(chǎn)業(yè)化的過程中，業(yè)界逐漸意識到，仍有很多基礎(chǔ)理論和技術(shù)突破還有待解決。工程生物學(xué)的發(fā)展是離不開基礎(chǔ)建設(shè)的，所以近年來，業(yè)界逐漸投入更多力量去解決基礎(chǔ)技術(shù)層面的問題?！敝x震表示。

在全球范圍內(nèi)，美國仍是合成生物學(xué)研究和產(chǎn)業(yè)化的高地。在謝震看來，美國已經(jīng)擁有 Ginkgo、Amyris、Moderna、Impossible Foods 等頭部公司、扎實的技術(shù)積累以及相對完整的產(chǎn)業(yè)鏈。

“在產(chǎn)業(yè)鏈的上游，合成生物技術(shù)的最重要的理念就是工程設(shè)計。在設(shè)計方面，美國企業(yè)大多在探索利用人工智能等計算輔助分析技術(shù)對細胞進行代謝網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控功能的研究，挖掘人工生物元件和系統(tǒng)的設(shè)計規(guī)律和工程方法，這需要有很扎實的技術(shù)積累；在產(chǎn)業(yè)鏈的中游，需要自動處理系統(tǒng)（例如自動化的機器人或者機械手）來完成半自動或是全自動的高通量實驗，加速研發(fā)進程，這種能力的搭建對公司來說，同樣耗資巨大；最后，在產(chǎn)業(yè)鏈的下游，細胞和菌種的功能改造需要相配套的先進生物技術(shù)的合成與測試手段，例如微流控、基因芯片合成以及生物元件功能自動感知等技術(shù)，這些技術(shù)的整合和擴展相對而言都有門檻。

”

就國內(nèi)而言，目前學(xué)術(shù)界和工業(yè)界在合成生物學(xué)領(lǐng)域的研究還處于早期階段。由于發(fā)展時間較短，雖然已經(jīng)在個別研究上取得了突破，但整體而言仍然是全球范圍內(nèi)的“第二梯隊”。

這一行業(yè)特征也可以從投資機構(gòu)的投資行為中窺斑見豹。近年來，國內(nèi)對于合成生物學(xué)行業(yè)的投資基本上針對早期或者中期階段的公司，成熟期階段的公司較少。謝震認為，這是由于目前只有極少數(shù)的公司能夠在突破技術(shù)和理論的瓶頸的同時、還能夠探索出成熟的商業(yè)化道路。目前，國內(nèi)的合成生物學(xué)行業(yè)總體而言還處于儲備期。

但謝震同時指出，可喜的是，在研究領(lǐng)域里中國的投入力度非常大。不論是在基礎(chǔ)研究還是在產(chǎn)業(yè)應(yīng)用基礎(chǔ)研究層面，目前國內(nèi)都處于快速發(fā)展階段，在基礎(chǔ)理論和關(guān)鍵技術(shù)不斷完善的同時，產(chǎn)業(yè)層面也有一些更加成熟的公司逐漸涌現(xiàn)；此外，“十三 · 五規(guī)劃”的重點研發(fā)計劃政策的支持以及投資機構(gòu)的助力，也為產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新注入了新的動力。

利用合成生物學(xué)技術(shù)探索溶瘤病毒與細胞治療潛力

基于合成生物學(xué)這一底層技術(shù)，目前合生基因搭建了三大業(yè)務(wù)板塊，分別是生物醫(yī)藥開發(fā)、科研服務(wù)、基因治療和細胞治療產(chǎn)品標準化。

陳彬作為合生基因首席執(zhí)行官，具有十多年跨國藥企工作經(jīng)驗。曾任職德國拜耳公司亞太轉(zhuǎn)化科學(xué)及中國臨床科學(xué)負責(zé)人，美國強生公司全球臨床藥理科學(xué)總監(jiān)，美國強生公司生物制劑部科學(xué)總監(jiān)，美國安進公司藥代動力學(xué)及代謝部科學(xué)帶頭人。

合生基因在生物醫(yī)藥開發(fā)領(lǐng)域已經(jīng)成功研發(fā) SynOV 平臺，開設(shè)了多條抗腫瘤藥物產(chǎn)品管線；

在科研服務(wù)領(lǐng)域，合生基因針對基礎(chǔ)和臨床科研兩大應(yīng)用場景，搭建合成生物學(xué)技術(shù)驅(qū)動型平臺，為客戶提供基因元件設(shè)計構(gòu)建、病毒載體包裝及基因功能分析驗證三類核心服務(wù)和產(chǎn)品；

在基因治療和細胞治療產(chǎn)品標準化領(lǐng)域，合生基因參與創(chuàng)立北京荷塘生華醫(yī)療科技有限公司，荷塘生華面向全球提供工藝研究和早期臨床產(chǎn)品生產(chǎn)（CDMO）服務(wù)，以及提供創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)孵化服務(wù)。

圖丨合生基因研發(fā)管線（來源：合生基因官網(wǎng)）

其中，生物醫(yī)藥開發(fā)是合生基因最受外界關(guān)注、也是最重要的一個業(yè)務(wù)板塊。合生基因推出的產(chǎn)品管線主要針對肝癌、胃癌、胰腺癌等中國及亞太地區(qū)高發(fā)的實體瘤種，已推出智能靶向原發(fā)性肝癌（HCC）的溶瘤腺病毒藥物——SynOV1.1。據(jù)陳彬介紹，“這款藥物基于合成生物學(xué)技術(shù)對腺病毒進行改造，大幅提高了肝癌靶向性、治療效果和安全性。”

在 SynOV1.1 的臨床開發(fā)策略方面，陳彬表示，從整個中晚期肝癌的治療范式來看，肝癌最終是一個需要多種途徑治療的癌種。因此，合生基因?qū)谂R床上探索 SynOV1.1 單藥和聯(lián)用的治療潛力，首先在肝癌病人當中進行單藥的探索，此后將開展聯(lián)合用藥的臨床試驗。

陳彬還透露，合生基因目前正在搭建細胞治療平臺——SynCAR。這一平臺聚焦于研發(fā)嵌合型 CAR 受體，通過合成生物學(xué)技術(shù)，提高 CAR-T 的腫瘤細胞識別能力，增強 CAR-T 的持久殺傷能力。

此外，合生基因目前還在探索進入基因治療領(lǐng)域的可能性。

基礎(chǔ)研究是溶瘤病毒 “質(zhì)變” 關(guān)鍵

溶瘤病毒發(fā)展過程中遇到的最大質(zhì)疑，來自于療效層面。

目前已經(jīng)獲批的三款溶瘤病毒產(chǎn)品單藥療效褒貶不一，但在臨床試驗中，顯示出了和其他抗腫瘤治療手段（如化療、免疫療法等）進行聯(lián)合用藥的潛力?，F(xiàn)階段約有 70% 的溶瘤病毒臨床試驗是聯(lián)合治療項目。例如安進公司的溶瘤病毒產(chǎn)品 Imlygic，雖然在上市后銷售額平平，但 Imlygic 與各種療法聯(lián)合用藥的臨床試驗?zāi)壳斑_二十余個，且其中與免疫抑制劑 Keytruda（Pembrolizumab）、Ipilimumab 聯(lián)用時都有不錯的臨床表現(xiàn)。未來，聯(lián)合治療或?qū)⒊蔀槿芰霾《镜闹鞴シ较颉?/p>

在謝震看來，溶瘤病毒單藥療效褒貶不一，主要是由溶瘤病毒的本質(zhì)以及基礎(chǔ)研究的不足導(dǎo)致的。

“溶瘤病毒是外源性物質(zhì)，會刺激體內(nèi)的免疫反應(yīng)，這是病毒本身的特點。如何提高溶瘤病毒對腫瘤的特異性的免疫反應(yīng)的刺激能力，而不是去刺激整個機體對病毒的免疫，在這一點上，基礎(chǔ)研究還不足夠。”

目前在研的溶瘤病毒有不同的病毒種類，這些不同的病毒所帶來的免疫刺激的表現(xiàn)是不一樣的，因此，在機理層面仍然需要更多的研究來幫助我們判斷如何令溶瘤病毒激發(fā)更強的腫瘤免疫、同時降低機體對病毒的免疫過程，或者維持在中等強度的對病毒的免疫過程，從而提升治療的有效性。

同時，謝震表示，還需要進一步提升溶瘤病毒殺傷腫瘤細胞的精準程度。

“如果溶瘤病毒對正常細胞和腫瘤細胞都有較強的殺傷力，所釋放出的抗原就會既包括正常細胞的碎片又包括腫瘤的碎片，導(dǎo)致腫瘤抗原的相對濃度下降，因此針對腫瘤細胞的特異性免疫的刺激能力就會下降。因此，還需要通過不斷優(yōu)化溶瘤病毒的設(shè)計，增強溶瘤病毒的針對腫瘤細胞的特異性，使得大量的腫瘤細胞被殺死的同時只有少量、甚至沒有正常細胞受到干擾。在這樣的情況下，釋放出的腫瘤抗原的占比提高，更有可能被遞呈性免疫細胞識別，從而刺激 T 細胞殺傷腫瘤?！?/p>

他介紹道，目前合生基因也在致力于提升溶瘤病毒的靶向性，經(jīng)過工程學(xué)改造的 SynOV1.1 病毒被高度限定在腫瘤細胞中復(fù)制并殺傷腫瘤細胞，在正常細胞內(nèi)無法完成復(fù)制；同時，還編碼表達免疫因子調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境并激活系統(tǒng)性免疫反應(yīng)，這是合生基因產(chǎn)品的一大特色。

圖丨合成生物學(xué)可以利用生物元件構(gòu)建基因線路改造、編程活的生物體，調(diào)節(jié)基因表達和治療活動的劑量、時間和定位，為癌癥等無法治愈或難以治療的疾病提供新的干預(yù)手段。（來源：合生基因）

在合成生物學(xué)改造溶瘤病毒的具體應(yīng)用方面，謝震以合生基因的溶瘤腺病毒產(chǎn)品 SynOV1.1 為例進行展開。“我們主要利用合成生物學(xué)的技術(shù)，針對腺病毒對于細胞內(nèi)的信號的感知和響應(yīng)進行調(diào)控。這樣的調(diào)控能夠感知細胞內(nèi)的腫瘤特異性信號，提升病毒在進入腫瘤細胞后啟動基因表達（病毒復(fù)制和下游因子釋放）的靶向性和特異性。”

與此同時，合生基因還正在嘗試通過深度學(xué)習(xí)的方式來挖掘更多的針對腫瘤的人工基因元件。通過收集癌癥患者的癌組織和癌旁組織，利用生物信息學(xué)和基因組學(xué)分析腫瘤特異性啟動子、腫瘤組織微小核酸（microRNA）和正常組織微小核酸，并整理成腫瘤特異性基因文庫，利用該文庫設(shè)計合成基因路線，從而設(shè)計和構(gòu)建溶瘤病毒。

當問及技術(shù)層面遇到的難題時，謝震表示，難題仍然在于合成生物學(xué)的底層技術(shù)，也就是如何完成元件的設(shè)計、功能的定量測定、元件之間的匹配和組裝，從而使產(chǎn)品擁有預(yù)期的生物功能。

“以溶瘤病毒為例，關(guān)鍵在于如何設(shè)置基因調(diào)控開關(guān)，讓病毒功能在特定的細胞環(huán)境下能夠相應(yīng)地開啟；在基因治療領(lǐng)域，對于蛋白的濃度變化的調(diào)控是否能夠做到人工的介入，這同樣需要設(shè)計合理的基因調(diào)控開關(guān)?！边@些并不是唯二需要解決的難點，例如如何調(diào)控基因表達濃度、如何增強外源基因?qū)牒蟮谋磉_的長期穩(wěn)定性、溶瘤病毒的系統(tǒng)給藥等等問題，仍然有待進行更多基礎(chǔ)理論的研究，從而進一步厘清。

“研究人員和業(yè)界都要沉下心來，去突破底層的技術(shù)和理論，行業(yè)的應(yīng)用端才會擁有更加牢固的基石?！?/p>

也只有在那時，合成生物學(xué)和溶瘤病毒才會真正迎來跨越式的發(fā)展。

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