2022年合成生物學再次引爆話題。先是5月份中國發(fā)布《“十四五”生物經(jīng)濟發(fā)展規(guī)劃》，提及合成生物學是加快生物經(jīng)濟創(chuàng)新發(fā)展的國家戰(zhàn)略科技力量之一；再到9月份美國啟動“國家生物技術和生物制造計劃”，宣布將斥資超20億美元加速合成生物學在內(nèi)的生物技術創(chuàng)新。能夠看出，合成生物學領域已成為大國競爭的另一角力場。

目前，該領域仍主要處于布局發(fā)展狀態(tài)，產(chǎn)業(yè)生態(tài)尚未形成，這一形勢受到體制機制、制度環(huán)境、人才、資本、市場等方方面面的影響，當然，還包括非常重要的技術問題。從“可合成”到“可量產(chǎn)”，成果轉(zhuǎn)化需要跨越“達爾文之?！保芏嗥髽I(yè)都折戟于此，就連鼎鼎大名的產(chǎn)業(yè)化先驅(qū)Amyris也曾在生物燃油的量產(chǎn)上面失過手。

不過也有企業(yè)能夠迅速突破這種技術瓶頸實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，國內(nèi)的態(tài)創(chuàng)生物就是其中之一。

稱態(tài)創(chuàng)生物為“黑馬”可能并不為過，該公司成立于2021年，創(chuàng)立10個月內(nèi)就完成了過億美元融資。作為一家全產(chǎn)業(yè)鏈公司，在創(chuàng)始人張志乾的帶領下，態(tài)創(chuàng)生物已率先實現(xiàn)了小分子肽、赤蘚糖醇等30余種合成生物產(chǎn)品的落地量產(chǎn)，且年產(chǎn)量超過萬噸。

從實驗室到產(chǎn)業(yè)化，從‘可合成’到‘可量產(chǎn)’，規(guī)?；耐瑫r還要處理好工藝放大帶來的問題，如菌群密度和產(chǎn)量的下降、分離純化以及染菌等難題。

“很多企業(yè)的處理手段集中在對生產(chǎn)條件的控制，而態(tài)創(chuàng)認為，往往是源頭上的改造能夠起到非常關鍵的作用?！睆堉厩f道。

張志乾是一名95后，博士就讀于中山大學中山醫(yī)學院臨床醫(yī)學專業(yè)，曾參加iGEM（國際基因工程機器大賽）獲得金獎、最佳治療獎等，還曾到耶魯大學訪學。

生物制造“量產(chǎn)”和“普適性”的雙向突破

面對成果轉(zhuǎn)化中的技術瓶頸，除了工藝層面的把控，態(tài)創(chuàng)生物還把著力點放在上游的元件調(diào)控上。公司應用多種基因編輯工具、定向進化及微流控平臺等技術沉淀出自有元件庫，搭建了獨有的TidetronAltra平臺型菌株庫。

“通過元件的搭配來強化宿主菌株，使其增殖能力增強，繁衍密度提高，從而獲得目標產(chǎn)物的高產(chǎn)。”

他舉例道，“工藝放大后常規(guī)菌株的產(chǎn)率會下降為原來的1/5甚至是1/10，如果正常的基數(shù)是5或者10，那么態(tài)創(chuàng)生物則能夠做到20或者30。這樣的話，即使在放大過程中產(chǎn)率有所下降，仍然是一個非?？捎^的數(shù)值?！?/p>

“態(tài)創(chuàng)生物之所以能夠做到這種水平，是源于長期的積累和開發(fā)?！?/p>

“從早期研究開始，團隊就以目標為導向，更多地關注從‘可合成’到‘可量產(chǎn)’的工藝放大過程中，菌群如何變化，以及基因表達或沉默會造成怎樣的通路變化。對于不同的菌株和不同的目標產(chǎn)物，條件往往也是不一樣的?！?/p>

“然后，態(tài)創(chuàng)生物對這些長期積累的信息進行‘模塊化’、‘經(jīng)驗化’，轉(zhuǎn)而應用于生產(chǎn)中。需要強調(diào)的是，這種策略并非僅適用于某一類宿主生物或某一種物質(zhì)的量產(chǎn)合成，而是具有通用性的。結果就是，工藝放大后的產(chǎn)率甚至要比單純可合成的過程中還要提高1~2倍，實現(xiàn)了生物制造‘量產(chǎn)’和‘普適性’的雙向突破?！?/p>

而態(tài)創(chuàng)生物能夠在短期內(nèi)快速實現(xiàn)這些突破，還必須要感謝背后的一個隱形功臣——微流控平臺。態(tài)創(chuàng)生物是行業(yè)內(nèi)率先開始布局微流控平臺體系的合成生物公司之一。

率先布局微流控技術平臺，開展開放式合作

根據(jù)資料，態(tài)創(chuàng)生物的微流控平臺體系是與來自英國劍橋大學、南京工業(yè)大學、中山大學等名校的科研團隊合作研發(fā)的。該平臺體系主要由生物傳感器模塊、等離子誘變模塊、微液滴制備模塊、微液滴注射模塊、微液滴分選模塊、單克隆挑取模塊、菌株自動培養(yǎng)模塊和菌株自動分析模塊等八大模塊組成。

在整個研發(fā)鏈條中，該平臺主要應用于菌株篩選環(huán)節(jié)，也是被稱為限速步驟的重要環(huán)節(jié)。

（來源：受訪者提供）

據(jù)張志乾介紹，研發(fā)過程中團隊會使用多種主流基因編輯工具將目標基因插入到底盤菌株中，并利用定向進化引入隨機突變，構建出盡可能多的工程菌樣本庫“Tsample”，細胞數(shù)量通常在101?-102?。接著從海量樣本庫中篩選出其中的有益突變即優(yōu)勢菌株。

借助態(tài)創(chuàng)生物的微流控平臺，篩選通量可達10?/天，比傳統(tǒng)篩選方式10?-10?/天提速3-4個數(shù)量級，使菌株篩選耗時從幾年縮短至幾個月。

張志乾還介紹了微流控平臺的兩個核心要素，分別是篩選通量和篩選標準。

先來說為什么能夠達到10?/天的篩選通量。通過設計，該平臺可以實現(xiàn)在10至100微米范圍內(nèi)的低維通道結構中通過快速加工處理或控制微小流體來實現(xiàn)定向篩選過程，極大地提高了篩選效率。

再來說一下篩選標準的重要性。微流控平臺本身是一種篩選工具，其篩選標準仍依賴于自主研發(fā)的生物傳感器體系，靈敏且高效的生物傳感器的性能將直接影響到篩選效果?！氨M管大類上會有相似的地方，但每一種物質(zhì)所對應的傳感器的方式都不太一樣。經(jīng)過長期的摸索，態(tài)創(chuàng)生物已經(jīng)建立起了一套生物傳感器的篩選模式和篩選標簽?！?/p>

對于微流控平臺的繼續(xù)優(yōu)化，態(tài)創(chuàng)生物主要有兩個方向。方向一是微流控芯片的設計，精準搭建不同標準對應的芯片模式；方向二是通用的篩選的生物傳感器的設計，系統(tǒng)性的智能生物傳感系統(tǒng)，能夠幫助行業(yè)是去高效篩選物質(zhì)。

張志乾還表示，基于微流控平臺將進行其他的延展和應用。他重點提及利用微流控設備篩選不同的物質(zhì)所積累的數(shù)據(jù)，進行深度機器學習，不斷提高模型的優(yōu)化能力，再反向去優(yōu)化生物合成的過程，進而實現(xiàn)目標產(chǎn)物的可控生產(chǎn)。

“我們已經(jīng)達到10?/天的篩選效率，能夠積累的數(shù)據(jù)量是十分龐大的，毋庸置疑，這一成果非常值得期待。”

“我相信態(tài)創(chuàng)生物微流控平臺的應用將為行業(yè)帶來積極的影響，目前公司已經(jīng)與一些高校進行合作，未來還將開展更多開放式的合作。不過這是需要長期布局來實現(xiàn)的?！睆堉厩硎?。

產(chǎn)品布局調(diào)整，戰(zhàn)略重心轉(zhuǎn)移

隨著商業(yè)化落地案例以及資金量的積累，態(tài)創(chuàng)生物整體的選品邏輯發(fā)生了戰(zhàn)略性的調(diào)整，全面向“醫(yī)”、“食”、“美”、“安”進行覆蓋。“公司的理念是萬物生長，希望基于合成生物這種綠色制造的方式，去生產(chǎn)人們生活中更有廣泛影響力的產(chǎn)品，例如大宗產(chǎn)品?！?/p>

“過去，從收入規(guī)模來看，化妝品原料占比達到一半以上，目前已調(diào)整至1/4左右?！?/p>

“公司在庫物質(zhì)大約有50種，涉及的領域除了最開始的美妝和食品飲料添加物質(zhì)，還拓展到了家具清潔、生物醫(yī)藥（包括一些檢測試劑的上游原料的制造）和農(nóng)業(yè)的添加物質(zhì)，并且已經(jīng)開始有了較大規(guī)模的產(chǎn)業(yè)化的落地?！?/p>

可以看到，產(chǎn)品布局調(diào)整后，態(tài)創(chuàng)生物仍然能夠快速實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。

對此，張志乾表示，其核心在于無論是農(nóng)業(yè)添加物質(zhì)還是醫(yī)療試劑檢測的原料，我們的產(chǎn)品在性質(zhì)、活性、保存以及成本方面都有非常大的優(yōu)勢。

除此之外，在既往的已經(jīng)比較成熟的領域里面，團隊積累了商業(yè)化的能力和產(chǎn)品的客戶，對于新研發(fā)的產(chǎn)品的快速商業(yè)化有很大的推動作用。

舉例來說，最開始在美妝領域我們只生產(chǎn)少數(shù)幾種原料，隨著客戶對產(chǎn)品認可度的提高，后續(xù)又推出膠原蛋白、角鯊烯等產(chǎn)品后，在前面已建立的合作基礎上，新產(chǎn)品很快就獲得了客戶的認可。再之后，我們又將產(chǎn)品線延伸至非美妝領域，比如可降解塑料等大宗材料，也能夠快速獲得認可。這種商業(yè)化的效應是逐漸地推廣開的。

最后，張志乾還透露，公司正在籌劃和啟動一些創(chuàng)新性的合作模式，未來3年內(nèi)，將會采取一些大的動作。

審核編輯 ：李倩