作者：Carolina Mora Lopez，神經(jīng)接口電路研發(fā)團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人，imec

運(yùn)動(dòng)、觸覺(jué)和思維過(guò)程的神經(jīng)特征隱藏在大型神經(jīng)群體的活動(dòng)中。每個(gè)動(dòng)作和過(guò)程都是由來(lái)自不同區(qū)域的不同細(xì)胞之間復(fù)雜的相互作用協(xié)調(diào)的——深層和表面。測(cè)量神經(jīng)活動(dòng)以及神經(jīng)特征的最常用技術(shù)是電信號(hào)和光信號(hào)。

神經(jīng)電生理探針用于繪制復(fù)雜的大腦活動(dòng)圖，但在空間分辨率、時(shí)間分辨率和大小方面面臨挑戰(zhàn)。

典型的細(xì)胞外探針以高時(shí)間分辨率記錄單個(gè)神經(jīng)元活動(dòng)，精度為亞毫秒級(jí)，但只能達(dá)到幾十個(gè)神經(jīng)元。另一方面，鈣成像覆蓋了更多的大腦區(qū)域，但沒(méi)有達(dá)到相同的亞毫秒分辨率記錄，因?yàn)樗巧窠?jīng)活動(dòng)的間接測(cè)量。

探測(cè)神經(jīng)群體的理想工具將亞毫秒時(shí)間分辨率與成像的空間分辨率相結(jié)合，同時(shí)保持較小的占用空間。較小的占地面積對(duì)于要避免腦損傷的可植入部分和外部部分都至關(guān)重要，因?yàn)閺V泛的布線會(huì)阻礙在自由移動(dòng)的動(dòng)物中進(jìn)行記錄。

Neuropixels 探針由imec設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)，該探針是納米電子學(xué)和數(shù)字技術(shù)的研究和創(chuàng)新中心1 ，通過(guò)提供高密度集成數(shù)字硅 CMOS 神經(jīng)探針在 70 × 24-μm 柄上封裝 960 個(gè)記錄位點(diǎn)來(lái)滿足這些需求，用最少的布線。

圖 1：Neuropixels 芯片架構(gòu)具有帶電極和開(kāi)關(guān)的柄以及帶有獨(dú)立可編程增益放大器的底座，AP 和 LFP 頻段用于 384 個(gè)通道。

探針設(shè)計(jì)的主要挑戰(zhàn)之一是在盡可能小的橫截面積上放置盡可能多的電極。如此大而密集的電極陣列為神經(jīng)科學(xué)家提供了一種工具，可以在跨大腦區(qū)域詢問(wèn)大量神經(jīng)群，同時(shí)對(duì)腦組織造成最小的損害。

Neuropixels 探頭的窄 (70 μm) 和薄 (24 μm) 可植入柄以兩排棋盤圖案平鋪有 960 個(gè)電極。電極尺寸為 144 μm 2 ，間距為 20 μm，探頭柄長(zhǎng)為 10 mm。單柄上的站點(diǎn)數(shù)比現(xiàn)有的單柄硅探針大一個(gè)數(shù)量級(jí)。

圖 2：探針柄包含 960 個(gè)電極，其中 384 個(gè)可以單獨(dú)和同時(shí)尋址。

密集的電極陣列使科學(xué)家能夠區(qū)分和隔離來(lái)自緊密間隔的神經(jīng)元的信號(hào)，并檢測(cè)由于腦組織變化引起的“漂移”。這些小尺寸是通過(guò)定制的 130 納米 CMOS 制造工藝實(shí)現(xiàn)的。電極由與 CMOS 工藝步驟兼容的多孔低阻抗 TiN 材料制成。使用高通量硅制造工藝可確保以低成本和大批量制造 Neuropixels 探針。

圖 3：探針制造的細(xì)節(jié)。(a) 后 CMOS 處理后的單個(gè)神經(jīng)探針裝置。(b) 探頭頸部和底座的細(xì)節(jié)。(c) 柄尖和電極排列的細(xì)節(jié)。(d) TiN 電極和通孔網(wǎng)格的細(xì)節(jié)。(e) 晶圓上的切片探針。

可以同時(shí)記錄的電極數(shù)量的基本限制是可以放置在柄上的導(dǎo)線數(shù)量。對(duì)于 Neuropixels，最多 384 條互連線在電極和基座中的放大器之間布線。這意味著可以同時(shí)尋址從記錄點(diǎn)總數(shù)中選擇的 384 個(gè)電極。本地開(kāi)關(guān)矩陣為用戶提供了選擇首選站點(diǎn)的靈活性，以便可以記錄選擇的大腦區(qū)域。選擇電極后，下方的存儲(chǔ)位被啟用或禁用。

小腿與 9 × 5-mm 底座在同一硅基板上制造，產(chǎn)生了一個(gè)輕量級(jí) (250 mg) 探頭，適用于長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)移動(dòng)動(dòng)物的神經(jīng)活動(dòng)。基區(qū)的最大部分分配給 384 個(gè)記錄通道。這些通道允許在兩個(gè)電生理相關(guān)頻帶中記錄神經(jīng)信號(hào)：局部場(chǎng)電位 (LFP) (0.5 Hz –1 kHz) 和動(dòng)作電位 (AP) (0.3–10 kHz)。

由于 AP 通常具有幾 μV 的幅度，而 LFP 可以達(dá)到幾 mV，因此必須提供低噪聲放大和高動(dòng)態(tài)范圍以準(zhǔn)確記錄兩個(gè)頻帶中的神經(jīng)信號(hào)。因此，在 Neuropixels 基礎(chǔ)中，連續(xù)數(shù)據(jù)流被分成兩個(gè)單獨(dú)放大的波段。

此外，用戶可以選擇每個(gè)記錄通道的增益，以確保不同信號(hào)幅度的最佳放大，例如在不同的大腦區(qū)域中所見(jiàn)。包含低阻抗記錄站點(diǎn)的系統(tǒng)在 AP 頻帶中實(shí)現(xiàn)了約 5 μVrms 的噪聲水平，在 LFP 頻帶中實(shí)現(xiàn)了約 20 μVrms 的噪聲水平，這比生物源噪聲小。

所有通道的模擬輸出在基座上進(jìn)行多路復(fù)用和數(shù)字化，隨后通過(guò)探頭柔性電纜傳輸?shù)浇涌诎寤蛱筋^。因?yàn)閬?lái)自神經(jīng)元的電壓信號(hào)在探針基座本身上被過(guò)濾、放大、多路復(fù)用和數(shù)字化，而不是使用外部設(shè)備——所謂的有源數(shù)字設(shè)計(jì)——當(dāng)信號(hào)離開(kāi)探針時(shí)不會(huì)發(fā)生信號(hào)丟失。同時(shí)，帶有所有電子設(shè)備的系統(tǒng)消耗的功率非常低（<30 mW），可防止大腦過(guò)熱。

圖 4：封裝的 Neuropixels 系統(tǒng)將帶有柔性 PCB 的探頭連接到頭部平臺(tái)。然后，數(shù)據(jù)流通過(guò)超薄、輕便的電纜傳輸?shù)脚c主機(jī)通信的 PXIe 采集模塊。

高通道數(shù)和小橫截面積的組合允許同時(shí)記錄不同大腦區(qū)域的數(shù)百個(gè)神經(jīng)元，從而最大限度地減少組織損傷。Neuropixels 探針將大腦中的神經(jīng)活動(dòng)顯示為圖像，來(lái)自每個(gè)記錄位點(diǎn)的數(shù)據(jù)表示為“像素”。

集成電路確保了探頭的小物理足跡，這是研究清醒動(dòng)物行為所必需的。它強(qiáng)調(diào)了可擴(kuò)展半導(dǎo)體技術(shù)和高性能電極技術(shù)在研究行為動(dòng)物全腦神經(jīng)活動(dòng)的工具方面的潛力。

注[1] Neuropixels 項(xiàng)目得到了 HHMI、艾倫腦科學(xué)研究所、威康基金會(huì)和蓋茨比基金會(huì)的資助。探針是在 imec 與 HHMI Janelia 研究園區(qū)、艾倫腦科學(xué)研究所和倫敦大學(xué)學(xué)院合作設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)和制造的。

審核編輯 黃昊宇